Niklas Janzing ist assoziierter Doktorand am Gradiuertenkolleg " Naturstoffe und Analoga gegen Therapie-resistente Tumoren und Mikroorganismen: Neue Leitstrukturen und Wirkmechanismen" der HHU Düsseldorf.

Isolierung und Charakterisierung von Gyrase-Inhibitoren aus Streptomyceten

Trotz der enormen Bedeutung von Antibiotika für die moderne Medizin befindet sich die Entwicklung neuer antibakterieller Substanzen in einer andauernden Krise. Eine voranschreitende Ausbreitung bakterieller Resistenzen unterstreicht dabei den Bedarf an neuen und innovativen Antibiotika. Gyrase-Inhibitoren sind eine Antibiotikaklasse mit großer klinischer Bedeutung. Alle Gyrase-Inhibitoren basieren auf der Nalidixinsäure, einem rein synthetisch hergestellten Antibiotikum. Vor kurzem wurde allerdings entdeckt, dass die Nalidixinsäure auch von Streptomyceten hergestellt werden kann. Streptomyceten sind eine vielversprechende Quelle für neue antibiotische Leitsubstanzen, da sie eine große Bandbreite bioaktiver Stoffe produzieren können, die bereits in der Vergangenheit als Grundlage für die Entwicklung vieler klinisch relevanter Antibiotika dienten. Ein weiterer Gyrase-Inhibitor, der von Streptomyceten produziert wird, ist Novobiocin. Dieses wird aktuell jedoch nicht klinisch genutzt.
Ziel meines Promotionsprojektes ist es, neue natürliche Derivate beider Substanzen (Nalidixinsäure und Novobiocin) aus Streptomyceten zu isolieren und zu charakterisieren. Dabei sollen insbesondere neue Derivate für die zukünftige Forschung und Entwicklung identifiziert werden, die zur Entwicklung neuer Leitstrukturen beitragen könnten.
Dafür sollen Kultivierungsbedingungen gefunden werden, die zur Produktion von Novobiocin und Nalidixinsäure führen. Um anschließend neue Derivate auf der Basis molekularer Netzwerke identifizieren zu können, sollen Kulturüberstände und Zellextrakte mit einem LC-MS/MS-basierten Ansatz analysiert werden. Über die Optimierung von Nährmedien soll zudem versucht werden, die Produktion von Derivaten gezielt anzuregen. Die schrittweise Isolierung der Derivate aus dem Kulturüberstand soll durch Flüssig-Flüssig-Extraktion und verschiedene chromatographische Methoden erfolgen. Die Struktur neuer Derivate soll anschließend durch NMR aufgeklärt und das antibiotische Potential der Derivate durch Aktivitätstests gegen klinisch relevante Stämme beurteilt werden. Von besonderem Interesse sind dabei die Unterschiede der Derivate zu ihren Muttersubstanzen. Vielversprechende Substanzen sollen abschließend weiter biologisch durch proteomik-basierte Wirkmechanismusstudien charakterisiert werden.